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胃肠肿瘤抗体类药物的临床试验现状与思考

胃肠肿瘤抗体类药物的临床试验现状与思考

  • 分类:行业资讯
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  • 来源:
  • 发布时间:2017-12-01 10:35
  • 访问量:

【概要描述】近几年,我国临床试验发展迅速,数量上增速明显,但大部分是研究者发起的质量比较低,或小规模探索性的研究,不足以改变临床现状。

胃肠肿瘤抗体类药物的临床试验现状与思考

【概要描述】近几年,我国临床试验发展迅速,数量上增速明显,但大部分是研究者发起的质量比较低,或小规模探索性的研究,不足以改变临床现状。

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  本文根据北京大学临床肿瘤学院副院长沈琳教授在同写意论坛第64期活动的报告编辑整理。

  整理|黄强生、夏庆元

  同写意志愿者

  近几年,我国临床试验发展迅速,数量上增速明显,但大部分是研究者发起的质量比较低,或小规模探索性的研究,不足以改变临床现状。

  目前进入临床I期以及更后期的靶向治疗的抗体药物,主要是针对细胞膜表面上的靶点,如EGFR、HER2、VEGFR、FGFR、MET、IGF1R、Claudin18.2、PD1和PDL1等,也有针对细胞内靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂TKI。在胃肠道肿瘤治疗领域,针对胃癌的单抗有Trastuzumab及Ramucirumab,以及在日本已经批准的用于胃癌末线治疗的Nivolumab;针对肝癌,最近FDA也批准了Regorafenib用于治疗曾接受sorafenib治疗但仍出现进展的肝细胞癌患者;另外,食管癌是我国高发肿瘤,尚无靶向药,甚至已经40多年任何新药,近年来相关临床研究层出不穷,基本都集中在免疫checkpoint;针对结直肠癌的药物有两大类,一类是EGFR靶点的panitumumab、Cetuximab和nimotuzumab,另一类是VEGF靶点的bevacizumab。

  胃癌

  全球将近50%的胃癌病人在中国,其中约60%患者适合手术治疗,然而接受手术治疗的患者中60%以上有复发风险,说明大约75%的病人需要药物治疗。目前,除阿帕替尼,其它药物的临床试验都不是以中国为主做的,针对胃癌的药物临床试验失败率居高不下。(见下图)

  异质性是临床失败的主要原因之一

  任何肿瘤都具有时空异质性,是不断进化的,治疗后会进化更快。从结构上看,胃癌包括胃体、胃底、胃窦、幽门等所有部位的癌变,每个部位功能是不一样的。从临床角度来看,胃癌与癌旁不一样,因为取癌旁的时候,已经不是在生长胃癌的组织了,例如,贲门的黏膜与幽门管的黏膜,无论是组织结构还是生理功能都是不同的,如果胃窦已经长肿瘤了,癌旁至少要取到胃底,这必然是有差别的。

  跟其他实体瘤比,胃癌和食管癌都是异质性最高的瘤种,这也是胃癌和食管癌药物不易开发的原因。而且胃癌在欧美国家是低发肿瘤,不属于研发重点,所以国内药企有必要更多地关注中国高发疾病病人的需求。

  从HER2看胃癌的临床研究

  我们在做ToGA的时候,并不知道HER2起到什么作用,只知道在胃癌患者中筛选HER2阳性患者。我们筛出三十多个阳性患者,并总结出男性近端肠型病人阳性率会达到40%甚至50%以上,弥漫型病人基本是阴性。胃癌跟乳腺癌不一样,乳腺癌HER2阳性一般都是弥漫性的,胃癌HER2阳性是灶状的。因此专门制定了胃癌阳性的评判标准,这一评判标准跟乳腺癌相比,选择的人群不一样。GASBY试验,T-DM1在乳腺癌二线治疗是成功的,在胃癌治疗上却失败了。有了GASBY失败的教训,我们非常认真地设计帕妥珠单抗的JACOB试验,但在胃癌上还是失败了拉帕替尼也是如此。因此,对于异质性非常强的胃癌肿瘤,不能完全将其他肿瘤模式复制过来。

  如果将曲妥珠单抗和帕妥珠单抗做成双重阻断,提高信号转导抑制率,都不能改变现在的临床终点,那么,针对HER2阳性的单抗再做临床试验,又要如何考量呢?分析JACOB的结果,发现两组病人的生存期差异,联合组患者可以提高将近3个月的生存期,但统计学是阴性的,说明人群差异可能比较大。这些问题不是临床医生能够解决的,需要转化医学和药物研发人员在临床前多做一些探索,更精确选择。

  对于胃癌这种异质性特别强的肿瘤,如果不针对特定的人群进行试验,失败几乎是必然的。胃癌不是一个病,而是一组疾病。我们曾在不足15%的患者中考察Pyrotinib对胃癌Ⅰ期的抗HER2的二线治疗,结果显示有效率不到20%,如不能进一步提高疗效再往下做没有意义。

  为了了解导致Pyrotinib耐药机理,我们研究发现用药后患者Cyclin1明显上调,然后用CDK4/6抑制剂来抑制该通路,药物的有效率明显提高。对于胃癌来说,需要基于中国人群的药物研发,但帕妥珠单抗胃癌临床试验的失败是一个警示,简单的认为好+好=更好在胃癌上有时是难以实现的。

  临床基因组学的应用非常广泛,但有些情况下基因组学信息跟蛋白表达缺乏相关性,基因突变未必有蛋白表达。非小细胞肺癌、乳腺癌基因突变属于驱动基因突变,而胃癌到目前为止并未发现驱动基因。对胃癌做了蛋白组学研究后发现,人群中有蛋白稳定型、细胞周期相关以及免疫效应组,也许将来可以结合以上三点的信息找到新的药物设计理念。

  值得注意的是,中国现在的免疫治疗研究发展沿袭西方国家,但亚洲人群的免疫状态跟欧美人是不完全一样的,同时欧美人群对于化疗的耐受性、疾病谱和生物学特征跟亚洲人也是不完全一致的,基于中国人蛋白组和免疫机制的研究也许能够提供新的药物开发思路。

  结肠癌-Bev与Cet之争推进了对肠癌的认知

  结直肠癌药物有两大类,一类是EGFR靶点的panitumumab、Cetuximab和nimotuzumab,另一类是VEGF靶点的Bevacizumab。其中,对Cetuximab和Bevacizumab及其靶点的争论和深入探讨,促进了对结肠癌的认识。我们对西妥昔单抗和贝伐单抗在RAS基因突变与否、RAF基因突变与否、左右半结肠癌的获益与否等问题上越来越达成共识。左右半结肠癌不单是对两个药的反应不同,它的生物学特征和临床特征也是不同的,如右半结肠癌贫血,包块;左半结肠癌便血,梗阻等等。争议让我们重新认识了左右瓣结肠的生物学特征和临床特征,这也是企业与临床医生互相促进的结果。

  大家关注的Me too或仿制药的研发基本都在2004年以前,重新做临床研究设计应该考量以下几点:

  一、左右半结肠的差异;

  二、RAS、RAF基因以及基因谱;

  三、病人的免疫状态,包括少见的类型,包括微卫星不稳定性,以及其他一些基因的突变。

  对贝伐单抗和西妥昔单抗的研发,绝大部分都是回顾性分析,前瞻性的设计并验证结论的并不多,如何在现有问题和探索发现的基础上设计仿制药合适的临床研究方案,是需要很多智慧的。

  胃肠肿瘤PD通路药物临床实例

  PD通路上的抗体药物比较有效,之前认为PD1药物对胃癌和肝癌的有效率分别为30%和20%,但从我们做过的临床试验来看,无论单药还是联合CTL-4,对食管癌、胃癌、肝癌的有效率均在15%左右。不过,在MSI-high的人群中PD-1、PD-L1单抗有效率非常高,基本稳定在45%-55%。无论是做一线二线或者三线治疗,效果都是一样的。如果病人肿瘤负荷量相对较小,效果会更好一些。不管是PD1单抗或者PD-L1单抗,目前有效率就在这个水平。

  Q 国外对胃癌,一般一线治疗失败了,治疗研究原则没有了,才会进行二线治疗。国内二线治疗是基于什么原则呢?是我们没有类似的数据库支持还是缺乏更多的选择?

  沈琳:我国胃癌的药物治疗基本是遵循着日本和韩国做出来的结果,医生是认可的,时间长了CFDA也就认了,因为有时候会进入医保,还有一个就是老百姓认可,伦理委员会认可。这样导致你如果做二线的时候,你说我没有标准,我没有数据,你说我用空白对标来做,CDE批不了你,伦理也过不去,医生也接受不了,所以逼着你必须按照现在的国际标准,实际上国际标准就来自于日韩,也不是来自美国,欧美胃癌绝大部分是三药为起点的。欧美一开始就三药,三药用完了,最后用伊立替康,所以它现在变成了二线药物,一线是紫杉类药物。欧洲原来用蒽环类药物作为一线,今年紫衫类把蒽环类取代了。食管癌全世界一线治疗标准都是5-Fu联合顺铂,而中国是紫杉联合、顺铂,因为临床实践的结果观察到紫杉联合顺铂明确优于5-Fu联合顺铂,已经是约定俗成的方案啦。

  Q 今年2月份我去参加SITC的时候,罗利克斯特做了一个非常有意思的报告:他可能觉得肿瘤里面免疫状态非常复杂,那是不是所有的有TIL进展的,有PDL1表达的都是可以受益的?他说,不是,如果免疫系统是表达PD1的T细胞是exhausted,那可能是获益的,如果不是的,不仅不能受用可能会有副作用。我不知道您发现的这几个超进展病人他们的免疫状态是不是有待研究,想跟您讨教这个问题。

  沈琳:这个问题非常重要,其实我们在临床开始的时候也不知道,所以在发现这些病例以后,就开始收集标本,而一般我们所收集的标本常常是手术中或者是手术前的标本。但是其实肿瘤是演进的,而且不单纯是跟PD1,PDL1的状态,包括跟T淋巴细胞的状态,Treg、杀伤细胞状态以及巨噬细胞等都有相关性。

  在临床上我们发现,肿瘤负荷量比较大的病人容易发生超进展。肿瘤负荷量相对来讲比较小的,或者不太影响生存的,像皮肤、淋巴结、腹膜转移的效果相对比较好,而肝转移相对来讲比较差,但这些还是体会,有待总结。

  Q 食管癌和胃癌,鳞癌和非鳞癌在中国和国外尤其欧美分布上的不同,另外对中国新药开发有什么指导意义?

  沈琳:食管鳞癌在我国所有食管癌里大概占到95%以上。食管腺癌绝大部分是在下端,贲门的部位,有时很难分出是不是胃食管结合部。欧美人的食管癌患者基本是食管下段所导致的腺癌,它跟胃食管反流是有关系的。中国人的食管癌主要发生在上中段,就是颈段和胸中段为主,也就是食管鳞癌。从整个基因谱可见,患食管鳞癌的病人的基因谱主要是跟头颈部比较相似,但是跟腺癌完全不同。食管鳞癌的临床特征主要是局部的侵袭性很大,像串珠一样,从一个点一直可以串到胃黏膜里面,粘膜下侵润非常地明显,另外容易发生淋巴结转移、肺转移和肝转移。胃癌很少发生肺转移,但是食管癌容易发生肺转移。食管癌患者的消耗较大,进食困难,很多患者去医院就诊的原因是进食量减少。另外,中国的食管癌的发病因素里面比较明确的就是抽烟和喝酒,病人有明确的的吸烟喝酒史,导致对化疗不敏感。我认为食管癌跟胃癌是完全不一样的疾病,但是当我跟跨国企业的研究人员或者临床专家进行沟通交流的时候,他们认为食管癌和胃癌、腺癌和鳞癌没有区别,原因是这两种疾病都用5-FU和顺铂治疗。其实之所以用相同的药物治疗是因为没有新药,不能因为治疗药物相同而去否定这两种疾病不同的生物学特征,国内的研究者有必要进行针对食管癌的生物学特征开展相对应药物研发。

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